神戸・大阪・京都〜東京（立川）線は、1991年に夜行高速バスの第2弾として（1990年に神戸・熊本線が熊本電鉄との共同運行で開業していましたが、1998年に運行休止）、山陽電鉄と立川バスとの隔日運行による共同運行で、神戸・東京（立川）の区間にて開業した路線です。開業当初、神戸側の起終点停留所は垂水駅でしたが、1993年1月に垂水駅〜舞子駅前の延長により、起終点停留所は舞子駅前に変更されて長らく運行されてきましたが、2009年5月に立川バスが撤退するとともに、南海バスにより運行されていた大阪・京都〜東京（立川）線と統合され、関西側の起終点停留所は神戸三宮に変更され、湊町バスターミナル（OCAT）・なんば高速バスターミナル・京都駅八条口を経由して、立川に向かうようになっています。また、都内でも昭島駅を経由するようになり、起終点停留所が玉川上水駅となりました。
○ルート
神戸三宮停留所は、開業当初、立川行・神戸方面行ともに現在の徳島行の三宮（旧興銀前）停留所と同じ場所でしたが、1992年4月に立川行の停留所のみ道の反対側、阪神三宮駅真上の道の北側に移り、さらに2006年11月26日には立川行・神戸方面行の停留所ともにミント神戸のバスターミナル（立川行は7番のりば、神戸方面行は9番おりば）に移っています。
三宮からは、ハーバーハイウェイ・阪神高速道路（湾岸線・大阪港線・環状線）を経由して湊町バスターミナル（OCAT）・なんば高速バスターミナルの各停留所に停車します。立川行・神戸方面行ともに、湊町バスターミナル（OCAT）→なんば高速バスターミナルの順で停車します。
なんば高速バスターミナルからは、阪神高速道路（環状線・池田線）・名神高速道路を経由して京都駅八条口の停留所へ向かっていましたが、2011年12月より、阪神高速道路（環状線・東大阪線）・近畿自動車道・第二京阪道路・阪神高速道路（京都線）を経由するルートに変更となり、途中の高速京田辺に停車するようになっています。
京都駅八条口からは、名神高速道路・中央自動車道を経由して立川へと向かいます。中央自動車道を八王子インターチェンジで下車して昭島駅に至り、そこから東へ進んで、立川方面行のみ柴崎学習館に停車します。さらに東へ進んで立川駅北口に到着、立川駅北口からすぐ北にあるパレスホテル立川にも停車し、北上します。しばらく北上して、立川方面行のみ立飛東門に停車し、さらに北上すると玉川上水駅で、ここが終点です。
○運転系統
・神戸三宮〜玉川上水駅
○沿革
| 1991/4/25 | 垂水駅〜上水営業所の区間で運行開始 |
| 1992/4/1 | 立川行のみ、神戸三宮の停留所を移設 |
| 1993/1/18 | 舞子駅前〜垂水駅の区間を延伸 |
| 1996/12/17 | パレスホテル立川の停留所を新設 |
| 1999/6/24 | 玉川上水駅前ロータリーの完成により、玉川上水駅の停留所を移設 |
| 2006/11/26 | ミント神戸バスターミナルの使用開始により、神戸三宮の停留所を移設 |
| 2009/5/14 | 立川バスが共同運行から撤退、南海バスとの共同運行となり、大阪・京都〜東京（立川）線と統合、湊町バスターミナル（OCAT）、なんば高速バスターミナル、京都駅八条口、昭島駅の各停留所を新設、舞子駅前、垂水駅、学園都市駅前、上水営業所の各停留所を廃止 |
| 2011/3/1 | 運行を山陽バスに移管 |
| 2011/12/22 | 大阪〜京都の区間で名神高速道路から第二京阪道路へ経路を変更、高速京田辺、柴崎学習館（立川方面行のみ）、立飛東門（立川方面行のみ）の停留所を新設 |
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